Το λένε και «μονοπάτι Notch» επειδή άλλοτε οδηγεί στην ισορροπία και άλλοτε στην καταστροφή
Ενα εύρημα ελλήνων επιστημόνων ρίχνει φως στην αιτιολογία ορισμένων λευχαιμιών. Ταυτόχρονα ανατρέπει τα δεδομένα σχετικά με τη γενετική της καρκινογένεσης. Ειδικότερα, όπως προκύπτει από το άρθρο των Απόστολου Κλινάκη και Γιάννη Αϊφαντή στο τελευταίο τεύχος της επιστημονικής επιθεώρησης «Nature», το ίδιο γονίδιο στον ίδιο ιστό μπορεί να έχει άλλοτε ογκοκατασταλτική και άλλοτε ογκογεννητική δράση! Το γονίδιο, το οποίο δεν είναι άλλο από το Notch που εμπλέκεται σε μια σειρά κυτταρικών διαδικασιών, υιοθετεί την καλή ή την κακή δράση του με βάση τον κυτταρικό τύπο στον οποίο εκφράζεται.
Αλλά ας πάρουμε τα πράγματα από την αρχή: το γονίδιο Notch αποτελεί ένα από τα γονίδια που κρατούν ρόλους-κλειδιά στην ανθρώπινη ανάπτυξη, συμμετέχοντας, μεταξύ άλλων, στην οργανογένεση και στην ανάπτυξη των ιστών. Πρόκειται για ένα γονίδιο το οποίο είναι εξελικτικά συντηρημένο, το οποίο δηλαδή απαντάται σε περισσότερο και λιγότερο εξελιγμένους οργανισμούς, με πολύ μικρές αλλοιώσεις στην αλληλουχία του. Αν και γνωστό από τις γενετικές μελέτες στη μύγα του ξιδιού (Drosophila melanogaster) που έθεσαν τις βάσεις της σύγχρονης γενετικής στις αρχές του 20ού αιώνα, η αλληλουχία του αποκαλύφθηκε τη δεκαετία του 1980 από τον έλληνα βιολόγο Σπύρο Αρταβάνη-Τσάκωνα.
Πολυμήχανος διακόπτης
Οταν οι ερευνητές αναφέρονται στο γονίδιο Notch, στην πράξη αναφέρονται στο σηματοδοτικό μονοπάτι (signalling pathway) Notch. Βλέπετε, η πρωτεΐνη που συντίθεται υπό τις οδηγίες του γονιδίου Notch είναι μια πρωτεΐνη-κλειδί για τις κυτταρικές λειτουργίες. Ειδικότερα η πρωτεΐνη Notch είναι διαμεμβρανική, διαπερνά δηλαδή τη μεμβράνη του κυττάρου και διαθέτει ένα μέρος της έξω από αυτό και ένα μέρος της στο εσωτερικό του κυττάρου. Οταν ένα μόριο-σήμα έρχεται να προσδεθεί στο εξωτερικό κομμάτι του Notch, η αλλαγή στη στερεοδιάταξη που προκαλείται έχει ως αποτέλεσμα την αποκοπή του εσωτερικού κομματιού της πρωτεΐνης η οποία μεταφερόμενη στον πυρήνα δίνει εντολές για την έκφραση άλλων γονιδίων. Με άλλα λόγια, το γονίδιο Notch λειτουργεί σαν ένας διακόπτης που «ανοιγοκλείνει» γονίδια σε συνάρτηση με τα ερεθίσματα που δέχεται. Στον άνθρωπο υπάρχουν τέσσερα γονίδια Notch και φυσικά οι τέσσερις αντίστοιχες πρωτεΐνες που κωδικοποιούνται από αυτά.
Μελετώντας τα γονίδια Notch οι ερευνητές ανακάλυψαν ότι αυτά δρουν ως ογκογονίδια, ως γονίδια τα οποία όταν δραστηριοποιηθούν εκτός τόπου και χρόνου οδηγούν στην ανάπτυξη όγκων. Είναι γνωστό ότι το Notch δρα ως ογκογονίδιο στον καρκίνο του μαστού, όπως επίσης και στην οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία των Τ κυττάρων (T-cell Acute Lymphoblastic Leukemia, TALL). Mε άλλα λόγια, όταν μεταλλάξεις οδηγήσουν στην ενεργοποίηση του μονοπατιού Notch στα Τ κύτταρα του ανοσοποιητικού αναπτύσσεται λευχαιμία.
Ο διττός ρόλος του Notch
Εργαζόμενος με ποντίκια ο ερευνητής του Ιδρύματος Ιατροβιολογικών Ερευνών της Ακαδημίας Αθηνών κ. Απόστολος Κλινάκης παρατήρησε το εξής παράδοξο: έχοντας σταματήσει επιλεκτικά την έκφραση του γονιδίου Notch στο αιμοποιητικό σύστημα των πειραματοζώων, αυτά ανέπτυσσαν λευχαιμία. Με άλλα λόγια, τα πειραματόζωα αντέδρασαν στην άρση της έκφρασης του γονιδίου Notch σαν αυτό να μην ήταν ογκογονίδιο αλλά ογκοκατασταλτικό γονίδιο (αφού φάνηκε πως χρειαζόταν να είναι ενεργό για να μην υπάρχει καρκινογένεση). Τι είχε συμβεί; «Τα μοντέλα ποντικιών, όταν πρόκειται για γενετικό φαινότυπο, δεν ψεύδονται!» δήλωσε μιλώντας στο «ΒΗΜΑSCIENCE» ο κ. Κλινάκης και εξήγησε: «Με έκπληξη είδαμε την ανάπτυξη λευχαιμίας στα πειραματόζωα. Επρεπε λοιπόν να βρούμε μια λογική εξήγηση για το φαινόμενο».
Αφού ο κ. Κλινάκης ζήτησε από τον επί πολλά χρόνια φίλο και συνεργάτη του Γιάννη Αϊφαντή, αναπληρωτή καθηγητή Παθολογίας στο Πανεπιστήμιο της Νέας Υόρκης και το Ιατρικό Ινστιτούτο Howard Hughes, να επιβεβαιώσει τα ευρήματά του (πράγμα που έγινε), οι δύο ερευνητές αποφάσισαν να συνεργαστούν για να διαλευκάνουν την αιτιολογία του φαινομένου. Διαπίστωσαν ότι στον ίδιο ιστό και συγκεκριμένα στο αιμοποιητικό σύστημα το γονίδιο Notch έχει δύο «πρόσωπα»: μπορεί να λειτουργεί τόσο ως ογκογονίδιο όσο και ως ογκοκατασταλτικό γονίδιο. Ο παράγοντας που καθορίζει ποιο πρόσωπο θα υιοθετήσει το γονίδιο Notch είναι ο κυτταρικός τύπος. Ετσι, ενώ στα κύτταρα λεμφοειδούς προέλευσης (όπως τα Τ λεμφοκύτταρα) το Notch είναι ογκογονίδιο, στα κύτταρα μυελοειδούς προέλευσης (όπως τα αιμοπετάλια, τα ιωσινόφιλα και τα κοκκιοκύτταρα) το Notch έχει ογκοκατασταλτική δράση.
Τι γίνεται όμως στους ανθρώπους; Αυτό ήταν το επόμενο ερώτημα το οποίο θέλησαν να διερευνήσουν οι έλληνες επιστήμονες. Με δεδομένο ότι ο φαινότυπος των πειραματοζώων όπου η απώλεια του Notch είχε ως αποτέλεσμα την εμφάνιση μυελοειδούς λευχαιμίας έμοιαζε με ένα είδος λευχαιμίας που απαντά σε ανθρώπους, τη χρόνια μονοκυτταρική μυελοειδή λευχαιμία (Chronic Monocytic Myeloid Leukemia, CMML), ο κ. Αϊφαντής ανέτρεξε σε δείγματα ασθενών με τη νόσο. Οπως περιγράφεται στο άρθρο των δύο συνεργατών, η ανάγνωση της αλληλουχίας 10 διαφορετικών γονιδίων του μονοπατιού του Notch σε δείγματα DNA από 42 ασθενείς είχε ως συνέπεια τον εντοπισμό έξι νέων μεταλλάξεων σε τρία από αυτά.
Αρχικώς οι έλληνες ερευνητές επιβεβαίωσαν με ειδικά σχεδιασμένα τεστ ότι οι εν λόγω μεταλλάξεις σχετίζονταν με τη νόσο. Ειδικότερα διαπίστωσαν ότι οι μεταλλάξεις οδηγούσαν σε άρση της ενεργότητας του Notch, γεγονός που με τη σειρά του οδηγούσε σε υπερπαραγωγή και συσσώρευση κοκκιοκυττάρων. Με άλλα λόγια, επιβεβαίωσαν ότι στα κοκκιοκύτταρα το Notch λειτουργεί όντως ως ογκοκατασταλτικό γονίδιο.
Ελπίδα για θεραπεία της λευχαιμίας
Στη συνέχεια οι δύο συνεργάτες προχώρησαν ένα βήμα πιο κάτω: ενεργοποίησαν το γονίδιο Notch σε καρκινικά κύτταρα τα οποία είχαν προέλθει από ασθενείς με χρόνια μονοκυτταρική μυελοειδή λευχαιμία και διαπίστωσαν ότι η παρέμβασή τους είχε ως αποτέλεσμα τον θάνατο των καρκινικών κυττάρων. Το αποτέλεσμα αυτό κάνει τους έλληνες ερευνητές να αισιοδοξούν ότι θα μπορούσαν να αναπτύξουν μια θεραπεία για τη χρόνια μονοκυτταρική μυελοειδή λευχαιμία. Οπως εξήγησε ο κ. Κλινάκης, «τα ευρήματά μας δείχνουν ότι το γονίδιο Notch αλλά και ολόκληρο το σηματοδοτικό μονοπάτι του είναι ένας καλός στόχος για την ανάπτυξη φαρμάκων ενάντια στη χρόνια μονοκυτταρική μυελοειδή λευχαιμία. Επιπροσθέτως διαθέτουμε αδημοσίευτες ενδείξεις ότι το ίδιο ισχύει και για άλλες λευχαιμίες μυελοειδούς προέλευσης. Θα μπορούσε κανείς να αναζητήσει μόρια τα οποία ενεργοποιούν το σηματοδοτικό μονοπάτι Notch προκειμένου να σκοτωθούν τα καρκινικά κύτταρα».
Πώς όμως θα μπορούσε να εξασφαλιστεί ότι ένα τέτοιο φάρμακο δεν θα προκαλούσε λεμφοβλαστικές λευχαιμίες; Το κλειδί σε μια τέτοια προσέγγιση θα ήταν το μικρό χρονικό διάστημα χορήγησης του φαρμάκου, λέει ο κ. Κλινάκης. Περιττό να πούμε ότι η αναζήτηση του εν λόγω μορίου - φαρμάκου είναι ο επόμενος στόχος των δύο συνεργατών.
Πηγή
Με δύο πρόσωπα εμφανίζεται το γονίδιο Notch στον αιμοποιητικό ιστό: άλλες φορές δρα σαν ογκογονίδιο και άλλες σαν ογκοκατασταλτικό
Ενα εύρημα ελλήνων επιστημόνων ρίχνει φως στην αιτιολογία ορισμένων λευχαιμιών. Ταυτόχρονα ανατρέπει τα δεδομένα σχετικά με τη γενετική της καρκινογένεσης. Ειδικότερα, όπως προκύπτει από το άρθρο των Απόστολου Κλινάκη και Γιάννη Αϊφαντή στο τελευταίο τεύχος της επιστημονικής επιθεώρησης «Nature», το ίδιο γονίδιο στον ίδιο ιστό μπορεί να έχει άλλοτε ογκοκατασταλτική και άλλοτε ογκογεννητική δράση! Το γονίδιο, το οποίο δεν είναι άλλο από το Notch που εμπλέκεται σε μια σειρά κυτταρικών διαδικασιών, υιοθετεί την καλή ή την κακή δράση του με βάση τον κυτταρικό τύπο στον οποίο εκφράζεται.
Αλλά ας πάρουμε τα πράγματα από την αρχή: το γονίδιο Notch αποτελεί ένα από τα γονίδια που κρατούν ρόλους-κλειδιά στην ανθρώπινη ανάπτυξη, συμμετέχοντας, μεταξύ άλλων, στην οργανογένεση και στην ανάπτυξη των ιστών. Πρόκειται για ένα γονίδιο το οποίο είναι εξελικτικά συντηρημένο, το οποίο δηλαδή απαντάται σε περισσότερο και λιγότερο εξελιγμένους οργανισμούς, με πολύ μικρές αλλοιώσεις στην αλληλουχία του. Αν και γνωστό από τις γενετικές μελέτες στη μύγα του ξιδιού (Drosophila melanogaster) που έθεσαν τις βάσεις της σύγχρονης γενετικής στις αρχές του 20ού αιώνα, η αλληλουχία του αποκαλύφθηκε τη δεκαετία του 1980 από τον έλληνα βιολόγο Σπύρο Αρταβάνη-Τσάκωνα.
Πολυμήχανος διακόπτης
Οταν οι ερευνητές αναφέρονται στο γονίδιο Notch, στην πράξη αναφέρονται στο σηματοδοτικό μονοπάτι (signalling pathway) Notch. Βλέπετε, η πρωτεΐνη που συντίθεται υπό τις οδηγίες του γονιδίου Notch είναι μια πρωτεΐνη-κλειδί για τις κυτταρικές λειτουργίες. Ειδικότερα η πρωτεΐνη Notch είναι διαμεμβρανική, διαπερνά δηλαδή τη μεμβράνη του κυττάρου και διαθέτει ένα μέρος της έξω από αυτό και ένα μέρος της στο εσωτερικό του κυττάρου. Οταν ένα μόριο-σήμα έρχεται να προσδεθεί στο εξωτερικό κομμάτι του Notch, η αλλαγή στη στερεοδιάταξη που προκαλείται έχει ως αποτέλεσμα την αποκοπή του εσωτερικού κομματιού της πρωτεΐνης η οποία μεταφερόμενη στον πυρήνα δίνει εντολές για την έκφραση άλλων γονιδίων. Με άλλα λόγια, το γονίδιο Notch λειτουργεί σαν ένας διακόπτης που «ανοιγοκλείνει» γονίδια σε συνάρτηση με τα ερεθίσματα που δέχεται. Στον άνθρωπο υπάρχουν τέσσερα γονίδια Notch και φυσικά οι τέσσερις αντίστοιχες πρωτεΐνες που κωδικοποιούνται από αυτά.
Μελετώντας τα γονίδια Notch οι ερευνητές ανακάλυψαν ότι αυτά δρουν ως ογκογονίδια, ως γονίδια τα οποία όταν δραστηριοποιηθούν εκτός τόπου και χρόνου οδηγούν στην ανάπτυξη όγκων. Είναι γνωστό ότι το Notch δρα ως ογκογονίδιο στον καρκίνο του μαστού, όπως επίσης και στην οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία των Τ κυττάρων (T-cell Acute Lymphoblastic Leukemia, TALL). Mε άλλα λόγια, όταν μεταλλάξεις οδηγήσουν στην ενεργοποίηση του μονοπατιού Notch στα Τ κύτταρα του ανοσοποιητικού αναπτύσσεται λευχαιμία.
«Τα ευρήματά μας δείχνουν ότι το γονίδιο Notch είναι ένας καλός στόχος για την ανάπτυξη φαρμάκων ενάντια στη χρόνια μονοκυτταρική μυελοειδή λευχαιμία και άλλες λευχαιμίες μυελοειδούς προέλευσης»
Εργαζόμενος με ποντίκια ο ερευνητής του Ιδρύματος Ιατροβιολογικών Ερευνών της Ακαδημίας Αθηνών κ. Απόστολος Κλινάκης παρατήρησε το εξής παράδοξο: έχοντας σταματήσει επιλεκτικά την έκφραση του γονιδίου Notch στο αιμοποιητικό σύστημα των πειραματοζώων, αυτά ανέπτυσσαν λευχαιμία. Με άλλα λόγια, τα πειραματόζωα αντέδρασαν στην άρση της έκφρασης του γονιδίου Notch σαν αυτό να μην ήταν ογκογονίδιο αλλά ογκοκατασταλτικό γονίδιο (αφού φάνηκε πως χρειαζόταν να είναι ενεργό για να μην υπάρχει καρκινογένεση). Τι είχε συμβεί; «Τα μοντέλα ποντικιών, όταν πρόκειται για γενετικό φαινότυπο, δεν ψεύδονται!» δήλωσε μιλώντας στο «ΒΗΜΑSCIENCE» ο κ. Κλινάκης και εξήγησε: «Με έκπληξη είδαμε την ανάπτυξη λευχαιμίας στα πειραματόζωα. Επρεπε λοιπόν να βρούμε μια λογική εξήγηση για το φαινόμενο».
Αφού ο κ. Κλινάκης ζήτησε από τον επί πολλά χρόνια φίλο και συνεργάτη του Γιάννη Αϊφαντή, αναπληρωτή καθηγητή Παθολογίας στο Πανεπιστήμιο της Νέας Υόρκης και το Ιατρικό Ινστιτούτο Howard Hughes, να επιβεβαιώσει τα ευρήματά του (πράγμα που έγινε), οι δύο ερευνητές αποφάσισαν να συνεργαστούν για να διαλευκάνουν την αιτιολογία του φαινομένου. Διαπίστωσαν ότι στον ίδιο ιστό και συγκεκριμένα στο αιμοποιητικό σύστημα το γονίδιο Notch έχει δύο «πρόσωπα»: μπορεί να λειτουργεί τόσο ως ογκογονίδιο όσο και ως ογκοκατασταλτικό γονίδιο. Ο παράγοντας που καθορίζει ποιο πρόσωπο θα υιοθετήσει το γονίδιο Notch είναι ο κυτταρικός τύπος. Ετσι, ενώ στα κύτταρα λεμφοειδούς προέλευσης (όπως τα Τ λεμφοκύτταρα) το Notch είναι ογκογονίδιο, στα κύτταρα μυελοειδούς προέλευσης (όπως τα αιμοπετάλια, τα ιωσινόφιλα και τα κοκκιοκύτταρα) το Notch έχει ογκοκατασταλτική δράση.
Τι γίνεται όμως στους ανθρώπους; Αυτό ήταν το επόμενο ερώτημα το οποίο θέλησαν να διερευνήσουν οι έλληνες επιστήμονες. Με δεδομένο ότι ο φαινότυπος των πειραματοζώων όπου η απώλεια του Notch είχε ως αποτέλεσμα την εμφάνιση μυελοειδούς λευχαιμίας έμοιαζε με ένα είδος λευχαιμίας που απαντά σε ανθρώπους, τη χρόνια μονοκυτταρική μυελοειδή λευχαιμία (Chronic Monocytic Myeloid Leukemia, CMML), ο κ. Αϊφαντής ανέτρεξε σε δείγματα ασθενών με τη νόσο. Οπως περιγράφεται στο άρθρο των δύο συνεργατών, η ανάγνωση της αλληλουχίας 10 διαφορετικών γονιδίων του μονοπατιού του Notch σε δείγματα DNA από 42 ασθενείς είχε ως συνέπεια τον εντοπισμό έξι νέων μεταλλάξεων σε τρία από αυτά.
Αρχικώς οι έλληνες ερευνητές επιβεβαίωσαν με ειδικά σχεδιασμένα τεστ ότι οι εν λόγω μεταλλάξεις σχετίζονταν με τη νόσο. Ειδικότερα διαπίστωσαν ότι οι μεταλλάξεις οδηγούσαν σε άρση της ενεργότητας του Notch, γεγονός που με τη σειρά του οδηγούσε σε υπερπαραγωγή και συσσώρευση κοκκιοκυττάρων. Με άλλα λόγια, επιβεβαίωσαν ότι στα κοκκιοκύτταρα το Notch λειτουργεί όντως ως ογκοκατασταλτικό γονίδιο.
Ελπίδα για θεραπεία της λευχαιμίας
Στη συνέχεια οι δύο συνεργάτες προχώρησαν ένα βήμα πιο κάτω: ενεργοποίησαν το γονίδιο Notch σε καρκινικά κύτταρα τα οποία είχαν προέλθει από ασθενείς με χρόνια μονοκυτταρική μυελοειδή λευχαιμία και διαπίστωσαν ότι η παρέμβασή τους είχε ως αποτέλεσμα τον θάνατο των καρκινικών κυττάρων. Το αποτέλεσμα αυτό κάνει τους έλληνες ερευνητές να αισιοδοξούν ότι θα μπορούσαν να αναπτύξουν μια θεραπεία για τη χρόνια μονοκυτταρική μυελοειδή λευχαιμία. Οπως εξήγησε ο κ. Κλινάκης, «τα ευρήματά μας δείχνουν ότι το γονίδιο Notch αλλά και ολόκληρο το σηματοδοτικό μονοπάτι του είναι ένας καλός στόχος για την ανάπτυξη φαρμάκων ενάντια στη χρόνια μονοκυτταρική μυελοειδή λευχαιμία. Επιπροσθέτως διαθέτουμε αδημοσίευτες ενδείξεις ότι το ίδιο ισχύει και για άλλες λευχαιμίες μυελοειδούς προέλευσης. Θα μπορούσε κανείς να αναζητήσει μόρια τα οποία ενεργοποιούν το σηματοδοτικό μονοπάτι Notch προκειμένου να σκοτωθούν τα καρκινικά κύτταρα».
Πώς όμως θα μπορούσε να εξασφαλιστεί ότι ένα τέτοιο φάρμακο δεν θα προκαλούσε λεμφοβλαστικές λευχαιμίες; Το κλειδί σε μια τέτοια προσέγγιση θα ήταν το μικρό χρονικό διάστημα χορήγησης του φαρμάκου, λέει ο κ. Κλινάκης. Περιττό να πούμε ότι η αναζήτηση του εν λόγω μορίου - φαρμάκου είναι ο επόμενος στόχος των δύο συνεργατών.
Πηγή
0 σχόλια:
Δημοσίευση σχολίου